Ученые из Северо-западной медицины обнаружили, что подмножество иммунных клеток, называемых неклассическими моноцитами (NCM), ранее неизвестно, чтобы они располагались в легких, играют ключевую роль в развитии первичной дисфункции трансплантата (PGD), основной причины смерти после трансплантации легких.
Исследование, опубликованное 14 июня в Science Translational Medicine, также демонстрирует, что нацеливание на эти клетки может привести к новым методам лечения ПГД, осложнения, которое в настоящее время затрагивает более половины пациентов с трансплантатами.
Доктор. Анкит Бхарат, доцент кафедры хирургии Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета и врач Северо-Западной медицины, был главным исследователем исследования.
«Это широко распространенная смертельная проблема и самая большая причина, по которой пациенты с трансплантацией легких испытывают как раннюю смерть, так и долгосрочные проблемы. Итак, если вы можете исправить ПГД, вы действительно можете многое исправить в трансплантации,» Бхарат сказал. «Теперь мы знаем, что его вызывает, и можем разработать лечение.»
ПГД – это тяжелая форма повреждения легких, которая развивается, когда нейтрофилы реципиента – белые кровяные тельца – рекрутируются в трансплантированное легкое, инициируя воспалительный каскад и вызывая повреждение тканей. Хотя было понятно, что нейтрофилы были основными эффекторными клетками, наблюдаемыми при ПГД, механизмы, которые управляют их притоком в легкие, были неизвестны. Кроме того, нацеливание на нейтрофилы пациента не считалось практической стратегией лечения, учитывая, что те же самые клетки имеют решающее значение для защиты организма от патогенов.
В текущем исследовании ученые продемонстрировали, что NCM, скрытые в донорском легком, являются виновниками, в конечном итоге ответственными за инициирование разрушающего притока нейтрофилов после трансплантации этого легкого.
Ранее считалось, что все донорские иммунные клетки уничтожаются, когда легкие промываются раствором перед трансплантацией. Но ученые обнаружили, что NCM – тип иммунных клеток, структура и функция которых были описаны только недавно – на самом деле сохраняются в кровеносных сосудах донорского легкого.
После первой идентификации этих клеток в легких, ученые дополнительно продемонстрировали их фундаментальную роль в развитии ПГД: NCM активируют путь, который производит белок под названием CXCL2, который привлекает повреждающие нейтрофилы в легкие.
Полученные данные свидетельствуют о том, что нацеливание на NCM в донорских легких потенциально может предотвратить развитие PGD.
«Это клинически значимое открытие, потому что, вероятно, будет легко разработать лекарство, которое убивает эти клетки во время трансплантации,» сказал Бхарат, также член Роберта Х. Комплексный онкологический центр Лурье Северо-Западного университета. «Это большая сила наших выводов: поскольку это клетки донорского происхождения, вы можете вводить эти препараты в легкие донора перед трансплантацией и предотвращать любые потенциальные побочные эффекты для реципиента.»
Ученые обнаружили, что NCM также не играют роли в способности реципиента бороться с инфекцией, что указывает на то, что клетки могут быть уничтожены без ослабления иммунной системы.
Теперь ученые планируют разработать лекарство, которое устранит NCM во время трансплантации. Подобные методы лечения уже были продемонстрированы на их животных моделях.
Отдельно исследование также предполагает, что эти моноциты могут играть более широкую роль в других формах повреждения легких помимо трансплантации, включая острый респираторный дистресс-синдром. Эти выводы будут опубликованы в будущих публикациях.
Изначально Бхарат был вынужден исследовать первичную дисфункцию трансплантата после того, как у его пациента с трансплантацией легкого развился синдром.
«Мы искренне верим, что если у пациента возникает неразрешимая проблема, мы должны сделать все возможное, чтобы донести эту проблему до наших научных лабораторий, найти лекарство, а затем вернуть его пациентам,» Бхарат сказал. «Следовательно, в то время как мы гарантируем, что пациенты получают лучший технический опыт в области трансплантации легких, мы также хотим продвинуться в этой области, находя лекарства от таких смертельных проблем, чтобы действительно повлиять на результаты лечения пациентов.»
Бхарат и его сотрудники пошли по тому же пути два года назад, когда они определили механизм, лежащий в основе синдрома гипераммонемии, смертельного заболевания, которым страдают пять процентов реципиентов трансплантата легких, после того, как оно затронуло одного из их пациентов. Результаты, также опубликованные в Science Translational Medicine, в конечном итоге привели к лечению смертельного синдрома, который преследовал трансплантацию легких с момента ее появления.
«В течение нескольких лет с момента его первого обнаружения реципиенты умирали от гипераммониемии. И теперь с этим открытием можно эффективно лечить каждого,» Бхарат сказал. «Я надеюсь, что, аналогично, с первичной дисфункцией трансплантата мы теперь можем разработать лечение этой смертельной проблемы.»
Доктор. Чжикун Чжэн, бывший научный сотрудник, и доктор. Стивен Чиу, научный сотрудник лаборатории Бхарата, был первым автором исследования.
Ученые продемонстрировали результаты с помощью ряда сложных методов, включая модель трансплантата мыши с живыми изображениями единичных клеток с высоким разрешением, иммуноэлектронную микроскопию и транскриптомное профилирование с использованием секвенирования РНК.
