Блокировка вновь идентифицированного «контрольная точка иммунной памяти» в иммунных клетках может улучшить иммунотерапию и помочь предотвратить рецидив рака, согласно новым исследованиям на мышах и человеческих образцах, проведенным исследователями из Онкологического центра UPMC Hillman и Школы медицины Университета Питтсбурга. Исследование было опубликовано на этой неделе в журнале Nature Immunology.
Препараты иммунотерапии, которые используют собственную иммунную систему организма для борьбы с раком, произвели революцию в лечении многих видов рака. Они работают, блокируя белки-ингибиторы контрольных точек, такие как PD1, устраняя тормоза у убивающих рак Т-клеток в иммунной системе. Однако только около трети пациентов реагируют на эти препараты.
«Еще многое предстоит сделать для улучшения иммунотерапии рака, потому что только небольшая группа людей получает выгоду, и даже среди них мы видим, что многие опухоли рецидивируют,» сказал Дарио А.А. Виньяли, Ph.D., он возглавляет кафедру иммунологии рака в Медицинской школе Питта и является соруководителем программы иммунологии и иммунотерапии рака в онкологическом центре UPMC Hillman. «Наши результаты указывают на важный новый биологический противоопухолевый механизм, который мы можем использовать для обеспечения прочного, долгосрочного иммунного ответа против опухолей.»
Виньяли и его коллеги обнаружили, что белок под названием нейропилин-1 (NRP1) играет важную роль в подавлении иммунных ответов на рак.
«Мы знали, что NRP1 присутствует на поверхности других Т-клеток, но нам было интересно, влияет ли он каким-либо образом на функцию Т-клеток-киллеров,» сказал Чанг «Грейси» Лю, доктор философии.D., постдокторант лаборатории Виньяли и первый автор публикации. «Мы думали, что он может функционировать как любая другая молекула иммунной контрольной точки, и что его блокирование предотвратит рост опухолей.»
Лю и ее коллеги создали генетически модифицированную мышь, у которой NRP1 был удален специально с поверхности только киллерных Т-клеток. Когда они прививали опухолевые клетки к этой мышиной модели, они ожидали, что опухоли не будут расти или расти медленнее по сравнению с нормальными животными, как они видели при блокировании других белков контрольной точки. Вместо этого они вообще не видели разницы.
«Мы были немного разочарованы и подумали, что зашли в тупик, потому что казалось, что удаление NRP1 не повлияло на противоопухолевый иммунитет,» сказал Лю. «Но вместо того, чтобы сдаться, мы задали другой вопрос – изменяет ли NRP1 способность иммунной системы запоминать опухоль?»
Они удалили опухоль, подождали и снова пересадили раковые клетки в другое место, имитируя, как опухоль может вернуться у пациента, перенесшего операцию. Они увидели драматический эффект. Мыши, у которых был генетически удален NRP1 на Т-киллерах, были лучше защищены от вторичной опухоли и более положительно реагировали на иммунотерапию против PD1 по сравнению с нормальными мышами.
Дальнейшие эксперименты показали, что нейропилин контролирует судьбу развития Т-клеток и установления иммунной памяти. Наличие NRP1 привело к истощению Т-киллеров и их неэффективности в борьбе с раковыми клетками, особенно в долгосрочной перспективе, в то время как удаление NRP1 привело к Т-клеткам, имеющим повышенную иммунную память – способность иммунного ответа более активно реагировать, когда он «видит» снова опухоль.
Эти результаты на мышах также коррелировали с исследованиями Т-клеток, выделенных из крови пациентов с раком кожи или раком головы и шеи. Пациенты с раком головы и шеи на поздней стадии имели более высокие уровни NRP1 в подмножестве «объем памяти» Т-киллеры и меньшее количество этих клеток по сравнению с больными на более ранней стадии. У пациентов с распространенным раком кожи, получавших различные иммунотерапевтические препараты, более высокие уровни NRP1 на Т-киллерах были связаны с более слабым ответом на лечение и меньшим пулом Т-клеток памяти.
«Это совершенно новая область понимания того, как контролируется противоопухолевый иммунитет, и она предоставит новые терапевтические возможности для продвижения и усиления более прочного, долгосрочного противоопухолевого ответа у онкологических больных,» говорит Виньяли.
«Лекарства, нацеленные на NRP1, уже проходят испытания в клинике в сочетании с иммунотерапией против PD1, и эти клинические испытания покажут гораздо больше о роли иммунной памяти в борьбе с раком», – говорит Виньяли. «Вот почему настойчивость окупается. Когда наша первоначальная гипотеза оказалась неверной, мы продолжили искать другие возможности и в итоге сделали новое важное открытие.»
