Неудача экспериментальных методов лечения рака печени, направленных конкретно против белка EGFR, предположительно является результатом недостаточно специфичного отбора пациентов. Это вывод, который можно сделать из данных, которые были получены в рамках проекта, осуществляемого докторской программой Австрийского научного фонда FWF, и которые теперь опубликованы в журнале Nature Cell Biology. Данные доказывают, что опухолевый эффект EGFR возникает не непосредственно из его экспрессии в опухолевых клетках, а из его присутствия в окружающих клетках (макрофагах) иммунной системы. Это предсказывает, что экспериментальные терапевтические агенты против EGFR окажутся эффективными только у пациентов, у которых проявляется EGFR в иммунных клетках. Это расширенное понимание возникновения EGFR в макрофагах теперь предлагает, однако, новые потенциальные подходы к лечению рака печени.
Рак печени – одна из самых распространенных злокачественных опухолей. Поскольку варианты лечения ограничены, прогноз очень плохой. Поэтому надежды были высоки, когда несколько лет назад было показано, что особый белок – рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) – накапливается в 70% всех опухолей печени и способствует развитию опухолей. Считалось, что цель была найдена для таргетной терапии. Однако использование терапевтических агентов для ингибирования EGFR оказалось безуспешным, и ожидаемый эффект в значительной степени отсутствовал. Слишком мало было известно о функции EGFR в развитии рака печени. Именно это выяснил исследовательский проект Венского медицинского университета.
Удивительная находка
В основе работы, проведенной в Институте исследований рака, лежали мышиные модели, на которых присутствие EGFR подавлялось в различных типах клеток печени. Это позволило также вырастить опухоли печени, в опухолевых клетках которых полностью отсутствовал EGFR. Согласно предыдущим знаниям, можно было ожидать, что это приведет к снижению роста опухоли. Однако в ходе анализа выяснилось, что проф. Мария Сибилия, координатор докторской программы FWF «Воспаление и иммунитет», объясняет: «Мы обнаружили прямо противоположное – рост опухоли увеличился. Это не относилось к опухолям, в которых EGFR отсутствовал только в окружающих макрофагах. Там рост опухоли значительно уменьшился.» Фактически, до сих пор не было известно, что EGFR даже экспрессируется в этих иммунных клетках. Эти макрофаги печени или клетки Купфера становятся активными, особенно когда возникают воспаления и инфекции, как средство защиты организма – факт того, что EGFR оказывает на эти клетки опухолевый эффект, не был известен.
Чтобы лучше понять, как активность EGFR на клетках Купфера влияет на рост опухоли, команда под руководством профессора. Sibilia дополнительно проанализировала его функциональный механизм. Таким образом, группе удалось расшифровать сложную цепочку клеточных сигнальных путей, которая фактически приводит к усиленному росту клеток печени. По словам члена проектной группы Карин Компош, «Нам удалось показать, что повреждения гепатоцитов вызывают высвобождение вещества-мессенджера, интерлейкина-1бета. Это через различные промежуточные стадии заставляет EGFR в клетках Купфера стимулировать выработку интерлейкина-6 (IL-6), который вызывает пролиферацию клеток печени. В принципе, высвобождение IL-6 должно стимулировать пролиферацию гепатоцитов, тем самым помогая в восстановлении поврежденной ткани, но также может привести к неконтролируемой пролиферации гепатоцитов и, следовательно, к образованию опухоли.»
Уход & Диагностика
По мнению команды, это новое понимание теперь предлагает новую возможность использовать ингибиторы EGFR при лечении рака печени. Эти ингибиторы фактически должны использоваться только у пациентов с экспрессией EGFR в клетках Купфера, а не у пациентов с экспрессией EGFR исключительно в опухолевых клетках / гепатоцитах. Если бы эти ингибиторы действовали только в клетках Купфера, можно было бы достичь максимального снижения роста опухоли. Однако г-жа. Компош считает, что эта работа также предлагает еще одно ключевое открытие для диагностики рака: «Присутствие EGFR в клетках Купфера может предоставить важную информацию о будущем ходе развития опухоли, что делает его важным прогностическим маркером.»
В целом, результаты докторской программы FWF, таким образом, обеспечивают как фундаментальное понимание сложных клеточных сигнальных путей, так и конкретные отправные точки для новых разработок в области лечения и диагностики.
